Příčinou vzniku MTS je ve většině případů stejně jako u HNPCC/Lynchova syndromu autozomálně dominantně dědičná zárodečná mutace v některém z genů zodpovědných za opravy replikačních chyb v DNA, tzv. mismatch repair (MMR) genů (viz. tabulka 1) [34]. Jelikož MMR geny jsou typické tumor supresorové geny, k nástupu onemocnění dochází až somatickou inaktivací druhé alely téhož genu [35].
Nejsou-li MMR geny poškozeny, exprimované MMR proteiny se spojují do funkčních komplexů, a to v heterodiméry MSH2/MSH6 (příp. MSH2/MSH3) a MLH1/PMS2. První z těchto dimerů rozpoznává chyby v DNA (nespárované nebo špatně spárované nukleotidy) a signalizuje poškození, druhý chyby opravuje. Zároveň se podílí na zastavení buněčného cyklu a indukci apoptózy v reakci na poškození DNA. Pokud některý z proteinů není funkční následkem inaktivace obou alel jeho genu, dochází ke vzniku nádorů charakteristických vysokým stupněm nestability v krátkých tandemových repeticích molekuly DNA (v tzv. mikrosatelitech) [36, 37]. Tumory jevící mikrosatelitní nestabilitu (MSI) v 30 a více procentech sledovaných mikrosatelitních sekvencí jsou označovány jako léze s vysokým stupněm mikrosatelitní nestability (microsatellite instability-high; MSI-H) [38]. Právě vysokou mikrosatelitní nestabilitu vykazuje přibližně 70 % nádorů u pacientů s MTS [39, 40].
Ačkoliv do skupiny MMR genů podílejících se na vzniku HNPCC/Lynchova syndromu řadíme v současné době 7 genů (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1, MSH3 a MLH3), na vzniku MTS se podílí především zárodečné mutace v genu MSH2 (cca 90 % případů) [41, 3, 42]. Mutace v MLH1 genu zahrnuje zhruba 10% případů a v poslední době byly detekovány také mutace v MSH6 genu [43, 44]. U pacientů s MTS byla zachycena celá škála mutací, a to krátké delece a inzerce, bodové missense a nonsense mutace a rozsáhlé delece či duplikace celých exonů [45].
Fenotypové projevy MTS mohou být ale vyvolány i jinými mechanizmy než poškozením MMR genů. Popsány byly například případy vzniku sebaceózních lézí u pacientů s bi-alelickými mutacemi v MYH genu, jehož proteinový produkt se podílí na excisní reparaci DNA v reakci na oxidativní poškození DNA. [46]. V takových případech mohou léze být stabilní v mikrosatelitních sekvencích [47].